顆粒尺寸減小到納米范圍：有望改善水溶性差的藥物的口腔黏膜吸收的方法

研究目的：

水溶性差的藥物，如去腎上腺素，成為口腔黏膜藥物吸收的一大挑戰(zhàn)，減小粒徑（到納米范圍）和環(huán)糊精包合技術(shù)的研究使得藥物滲透性增強(qiáng)，以克服上述問題。

口腔粘膜為遞送活性藥物成分（API）提供了有希望的途徑。通過將遞送裝置應(yīng)用于口腔粘膜，可以將API釋放到口腔中用于治療廣義口腔疾病或通過口腔粘膜吸收用于全身治療。口腔藥物吸收提供了方便和無(wú)痛的治療過程，避免了苛刻的胃腸環(huán)境和肝臟代謝對(duì)藥物效果的影響。然而，口腔黏膜同樣也成為限制吸收API的滲透屏障，并且來(lái)自該部位的充分吸收需要API具在極性和非極性溶劑中都具有一定的溶解度。由于API的成分中水溶性差的分子越來(lái)越多，需要5種技術(shù)來(lái)提高溶解速率以改善通過口腔粘膜的藥物吸收。去氧腎上腺素微溶于水，并在腸壁和肝臟中進(jìn)行廣泛的前系統(tǒng)代謝，作為本研究中的模型藥物進(jìn)行研究。

本項(xiàng)研究首先描繪了原始苯腎上腺素粗粉、苯腎上腺素 - 環(huán)糊精復(fù)合物和苯腎上腺素納米混懸劑的水中的表面溶解度和口腔滲透性。苯腎上腺素納米混懸液的粒度和顆粒表面性質(zhì)的研究有助于尺寸減小過程的優(yōu)化。然后將優(yōu)化的去氧腎上腺素納米懸浮液冷凍干燥并摻入到多層口腔貼片中，該貼片由粘附到粘膜粘附膜上的小片組成，以產(chǎn)出具有良好劑量度和改善的粘膜通透性的苯腎上腺素口腔產(chǎn)物。口腔黏膜貼片的設(shè)計(jì)能讓藥物不需要改變粘膜粘附劑成分就可以產(chǎn)生有效結(jié)合，并且能夠適合于一系列水溶性差的化合物。

實(shí)驗(yàn)過程：

1、本腎上腺素樣本制作：將過量的苯腎上腺素加入10mL Milli-Q水中，在恒溫室（37.0±0.5℃）中以20rpm旋轉(zhuǎn)72小時(shí)，并以4,000rpm離心10分鐘。 然后將上清液通過Acrodisc注射器過濾器（0.45μm膜）過濾。

2、固體復(fù)合物的制備：將甲醇型去氧腎上腺素滴加到HPβCD溶液中來(lái)制備固體復(fù)合物。 將澄清液2小時(shí)內(nèi)冷卻至-80℃冷凍干燥

3、苯腎上腺素懸浮液的制作：微球中使用研磨球（直徑：1mm，氧化鋯）在甘露糖醇水溶液（50％，w / v）中研磨制備苯腎上腺素的納米懸浮液，批量大小為10mL。 通過在500至1000Pa的壓力下，以10mL的批量，通過NPE1（EmulsinFlex-C50勻漿器，Baden-Württemberg，Germany）的高壓勻漿制備第二納米懸浮液（NPE2）30分鐘。-80℃下冷凍2小時(shí)，冷凍干燥DNPE，將一定濃度的DNPE溶解到Milli-Q水中，在4000rpm轉(zhuǎn)速下渦輪離心旋轉(zhuǎn)10分鐘，上清液通過Acrodisc注射過濾器

4、間接體內(nèi)藥物的滲透性評(píng)估主要依靠Franz擴(kuò)散池（浸出罐），將每個(gè)制備好的粘膜小塊夾緊在供體和受體表面中間（溴化鉀緩沖劑預(yù)處理1小時(shí)后的豬口腔粘膜），在37℃下的溴化鉀緩沖液中用電磁攪拌系不斷攪拌。

數(shù)據(jù)研究方法：液相色譜分析法

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：

隨著研磨時(shí)間增長(zhǎng)，苯腎上腺素的水中表觀溶解度不斷上升，在豬口腔內(nèi)膜切片中的滲透率也得到了顯著提升。

結(jié)論：

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明使用納米混懸劑用于口腔內(nèi)膜部藥物遞送可能是一種有前景的技術(shù)。

通過與去氧腎上腺素形成復(fù)合物或產(chǎn)生去氧腎上腺素納米懸浮液，苯腎上腺素的溶出速率和表觀溶解度顯著提高。表觀溶解度的增加導(dǎo)致經(jīng)粘膜滲透的顯著增加。

通過環(huán)糊精絡(luò)合使表觀溶解度增加30％導(dǎo)致通過豬頰粘膜的粘膜通量增加一倍，通過納米懸浮液的表觀溶解度增加80％伴隨著粘膜通量的約4倍增加。據(jù)推測(cè)，隨著表觀溶解度的增加，更多的溶解藥物呈遞到豬頰粘膜表面，跨過更高濃度梯度。由于去氧腎上腺素通過被動(dòng)擴(kuò)散滲透通過頰粘膜，穿過膜的濃度梯度的增加有助于苯腎上腺素的滲透性的改善。

因此，確定環(huán)糊精包合物和粒度降低至納米范圍是通過增加表觀溶解度來(lái)改善苯腎上腺素的頰粘膜透性的兩種有效技術(shù)。產(chǎn)品具有均勻的藥物含量和相對(duì)高磁導(dǎo)率。 基于微儲(chǔ)庫(kù)的口腔黏膜貼片允許納米混懸劑的成功摻入，可以用于遞送一系列難溶的API。